Dược lực học là gì? Các công bố khoa học về Dược lực học

Mục tiêu nghiên cứu. Xác định dược động học và dược lực học của Argatroban ở người tình nguyện khỏe mạnh và bệnh nhân có rối loạn chức năng gan hoặc thận.

Thiết kế. Nghiên cứu tiềm năng, mở, (nghiên cứu 1 và 3); nghiên cứu tiềm năng, mở, nhóm song song (nghiên cứu 2).

Cài đặt. Hai trung tâm nghiên cứu và một phòng khám nội trú.

Đối tượng. Nghiên cứu 1, tình nguyện viên khỏe mạnh; nghiên cứu 2, tình nguyện viên khỏe mạnh và tình nguyện viên có bệnh gan; nghiên cứu 3, tình nguyện viên có chức năng thận bình thường đến suy thận nặng được phân loại thành một trong bốn nhóm dựa trên độ thanh thải creatinin.

Can thiệp. Nghiên cứu 1, bolus Argatroban 125-μg/kg sau đó là truyền liên tục 2.5 μg/kg/phút trong 4 giờ; nghiên cứu 2, truyền tĩnh mạch trong 4 giờ với liều 2.5 μg/kg/phút (1.25 μg/kg/phút cho một bệnh nhân có rối loạn chức năng gan); nghiên cứu 3, truyền tĩnh mạch liên tục 5-μg/kg/phút trong 4 giờ.

Đo lường và Kết quả chính. Mẫu máu được thu thập để đánh giá nồng độ Argatroban trong huyết tương, thời gian thromboplastin một phần hoạt hóa (aPTT) trong huyết tương, và thời gian đông máu trong toàn bộ máu (ACT). Nghiên cứu 1: hồ sơ dược động học được mô tả tốt bằng một mô hình hai khoang với loại bỏ bậc nhất; phản ứng hiệu ứng và nồng độ Argatroban trong huyết tương có sự tương quan tốt. Giá trị độ thanh thải trung bình ± SD, thể tích phân bố trạng thái ổn định và thời gian bán hủy (40 tình nguyện viên khỏe mạnh) lần lượt là 4.7 ± 1.1 ml/phút/kg, 179.5 ± 33.0 ml/kg, và 46.2 ± 10.2 phút. Chỉ có tác động của tuổi tác hoặc giới tính là độ thanh thải ở nam giới cao tuổi thấp hơn khoảng 20% so với nữ giới cao tuổi, điều này không dẫn đến sự khác biệt có ý nghĩa lâm sàng hoặc thống kê trong phản ứng dược lực học. Nghiên cứu 2: ở bệnh nhân có rối loạn chức năng gan, diện tích dưới đường cong nồng độ so với thời gian (AUC) từ thời điểm ban đầu (t₀) đến nồng độ đo được cuối cùng, AUC từ t₀ đến vô cùng, nồng độ tối đa và thời gian bán hủy của Argatroban đều tăng từ khoảng 2- đến 3 lần; độ thanh thải là một phần tư so với những tình nguyện viên khỏe mạnh. Đối với aPTT và ACT, AUC theo thời gian cho hiệu ứng trung bình và hiệu ứng tối đa trung bình cao hơn ở những tình nguyện viên này. Nghiên cứu 3: không phát hiện sự khác biệt đáng kể. Tất cả bốn nhóm đều có hồ sơ phản ứng dễ dự đoán theo thời gian.

Kết luận. Argatroban nên dễ dàng được theo dõi và kiểm soát, với ít khả năng bị liều dưới hoặc liều quá, bất kể độ tuổi, giới tính, hay chức năng thận. Tuy nhiên, cần có biện pháp thận trọng trong việc sử dụng liều ở bệnh nhân có rối loạn chức năng gan.

Chuột cống Wistar đã được tiếp xúc qua mũi với bụi oxit sắt kích thước sắc tố (Fe₃O₄, magnetite) trong một nghiên cứu hít thở bán cấp kéo dài 13 tuần theo hướng dẫn thử nghiệm của OECD TG#413 và GD#39. Một nghiên cứu thí điểm kéo dài 4 tuần với thời gian sau khi tiếp xúc là 6 tháng đã làm cơ sở để xác thực các phương pháp mô hình động học được sử dụng để thiết kế nghiên cứu bán cấp. Các phân tích động học thực hiện trong thời gian sau tiếp xúc đã cho thấy sự giảm đi trong khả năng thanh thải hạt và viêm phổi xảy ra ở mức độ tiếp xúc tích lũy vượt quá ngưỡng quá tải phổi. Động vật đã được tiếp xúc 6 giờ mỗi ngày, năm ngày một tuần trong 13 tuần liên tiếp với nồng độ thực tế là 0, 4.7, 16.6 và 52.1 mg m⁻³ (đường kính trung bình động học khối lượng ≈1.3 μm, độ lệch chuẩn hình học = 2). Việc tiếp xúc với bụi oxit sắt được dung nạp mà không có trường hợp tử vong, thay đổi đáng kể về trọng lượng cơ thể, tiêu thụ thực phẩm và nước hoặc độc tính toàn thân. Mặc dù bệnh lý lâm sàng tổng quát và phân tích nước tiểu không có gì nổi bật, tế bào học đã cho thấy những thay đổi có ý nghĩa độc tố không rõ ràng (tăng nhẹ số lượng bạch cầu trung tính trong máu ngoại vi). Sự gia tăng bạch cầu trung tính trong rửa phế quản phế nang (BAL) dường như là điểm cuối nhạy cảm nhất của nghiên cứu. Giải phẫu bệnh cho thấy các phản ứng đối với sự lắng đọng hạt trong đường hô hấp trên (tăng sinh tế bào hình ống và/hoặc chuyển sản tế bào, các globule ưa eosin trong niêm mạc mũi) và đường hô hấp dưới (các thay đổi viêm trong vùng phế quản). Những thay đổi nhất quán cho thấy viêm phổi đã được chứng minh qua BAL, giải phẫu bệnh, tăng trọng lượng phổi và hạch bạch huyết liên quan đến phổi (LALN) ở 16.6 và 52.1 mg m⁻³. Tăng các sợi collagen trong vách ngăn đã được ghi nhận ở 52.1 mg m⁻³. Sự di chuyển của hạt vào LALN đã xảy ra ở mức độ tiếp xúc gây viêm phổi. Tóm lại, động học giữ lại của oxit sắt phản ánh động học của các hạt khó tan. Mức độ không quan sát thấy tác dụng phụ (NOAEL) và giới hạn tin cậy dưới 95% trên nồng độ chuẩn (BMCL) thu được thông qua phân tích chuẩn là 4.7 và 4.4 mg m⁻³, tương ứng, và hỗ trợ một mức độ tiếp xúc nghề nghiệp mãn tính điều chỉnh theo thời gian (OEL) là 2 mg m⁻³ (phân đoạn phế nang). Bản quyền © 2011 John Wiley & Sons, Ltd.

Nhiệt độ tối ưu nội sinh cho sự phát triển của động vật biến nhiệt là một trong những yếu tố quan trọng nhất không chỉ đối với các quá trình sinh lý mà còn đối với các quá trình sinh thái và tiến hóa. Mô hình Sharpe–Schoolfield–Ikemoto (SSI) đã thành công trong việc xác định nhiệt độ mà tại đó, về mặt nhiệt động lực học, xác suất một enzyme hoạt động đạt được mức độ hoạt động tối đa có thể xảy ra. Trước đây, một thuật toán đã được phát triển bởi Ikemoto (Sốt rét nhiệt đới không có nghĩa là môi trường nóng. Tạp chí Côn trùng Y học, 45, 963–969) để ước lượng các tham số mô hình, nhưng chương trình đó rất tốn thời gian tính toán. Hiện nay, các nhà nghiên cứu có thể sử dụng mô hình SSI dễ dàng hơn vì đã có một chương trình máy tính tự động hoàn chỉnh được thiết kế bởi Shi et al. (Chương trình sửa đổi để ước lượng các tham số của mô hình SSI. Côn trùng Môi trường, 40, 462–469). Tuy nhiên, ý nghĩa thống kê của ước tính điểm nhiệt độ tối ưu nội sinh cho mỗi động vật biến nhiệt vẫn chưa được xác định. Tại đây, chúng tôi cung cấp một phương pháp mới để tính khoảng tin cậy của nhiệt độ tối ưu nội sinh ước lượng bằng cách điều chỉnh phương pháp khoảng tin cậy bootstrap gần đúng. Để mục đích này, cần phát triển một chương trình mới để ước tính nhanh hơn các tham số trong mô hình SSI, điều mà chúng tôi cũng đã thực hiện.

Một phương pháp mới để tổng hợp các oxit kim loại phức tạp, dựa trên hiện tượng tạo bọt thủy động lực học, đã được sử dụng để chuẩn bị các vật liệu trạng thái rắn nanostructure với pha nguyên chất. Quy trình liên tục này cho phép tạo ra một loạt các oxit kim loại có kích thước hạt từ 1-10 nm. Các chất xúc tác, gốm, siêu dẫn, piezoelectric, và zeolit đã được chuẩn bị thông qua phương pháp tổng hợp tạo bọt. Phương pháp này cho phép tổng hợp các hạt kim loại và oxit kim loại tinh chế trên các chất mang có diện tích bề mặt cao như silica, và tổng hợp các hạt zirconia lập phương mà không cần điều chỉnh ion.

Chúng tôi đã nghiên cứu cơ chế vi mô của quá trình kết tinh tăng cường do bức xạ tia X trong silicon vô định hình (a-Si) dựa trên mô phỏng động lực học phân tử ab initio. Chúng tôi nhận thấy rằng các liên kết dở dang hai trạng thái (cấu trúc giống như sp³ và sp²) thể hiện sự giãn nở lưới lớn và có liên quan chặt chẽ với sự hình thành cặp khuyết tật - còn lại do bức xạ tia X. Sự hình thành cặp khuyết tật - còn lại làm giảm năng lượng hình thành của khuyết tật về bằng không và tăng cường quá trình kết tinh với năng lượng di chuyển của khuyết tật rất nhỏ. Tốc độ kết tinh trong a-Si được bức xạ tia X chi phối chủ yếu bởi năng lượng di chuyển của khuyết tật trong cơ chế này vì năng lượng hình thành bằng không trong a-Si bị bức xạ tia X và lớn hơn một bậc so với năng lượng di chuyển trong điều kiện không có bức xạ tia X.